Planejamento racional de novos tuberculostáticos com base na estrutura das enzimas enoil redutase e timidina monofosfato quinase do Mycobacterium tuberculosis

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Título:
Planejamento racional de novos tuberculostáticos com base na estrutura das enzimas enoil redutase e timidina monofosfato quinase do Mycobacterium tuberculosis
Autor: Carolina Horta Andrade
Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto
Assuntos: QUÍMICA FARMACÊUTICA; PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS; MODELAGEM MOLECULAR; TUBERCULOSE (EPIDEMIOLOGIA QUIMIOTERAPIA); MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS (ESTUDO)
Notas: Tese (Doutorado)
Descrição: Nos últimos quinze anos, a tuberculose (TB) ressurgiu tanto em países em desenvolvimento quanto naqueles desenvolvidos. Em 1993, a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou a TB como emergência global de saúde pública. Atualmente, um terço da população mundial está infectada pelo Mycobacterium tuberculosis e mais de ´10 POR CENTO´ destes indivíduos desenvolverão a doença ativa. Em 2006, estimaram-se 9 milhões de novos casos de TB em todo o mundo. No Brasil, aproximadamente 95.000 novos casos são registra dos anualmente, com incidência de 50 casos em cada 100.000 habitantes. Tendo em vista o quadro alarmante da TB no mundo e, em especial no Brasil, e considerando os índices elevados de resistência do microrganismo aos fármacos convencionalmente utilizados na terapêutica, há necessidade urgente do desenvolvimento de novos tuberculostáticos. Além disso, a busca por novos 'alvos de ação se faz necessária, já que os antimicobacterianos utilizados na terapia anti- TB têm como alvo apenas pequeno número de enzimas relacionadas a funções essenciais do microrganismo. A biossíntese bacteriana de ácidos graxos tem despertado atenção especial como alvo atraente no desenvolvimento de novos agentes antibacterianos. Diferenças bioquímicas e funcionais fazem com que as enzimas envolvidas em tal processo sejam alvos potencialmente atraentes para o desenvolvimento de novos agentes antibacterianos/antimicobacterianos. As enoil-acp redutases são enzimas determinantes na etapa
de alongamento de ácidos graxos, produtos intermediários na biossíntese dos principais constituintes da parede celular micobacteriana, os ácidos micólicos. A isoniazida INH), fármaco de primeira escolha no tratamento da TB, parece inibir a InhA, enoil-acp redutase do M. tuberculosis. Centenas de derivados da INH têm sido sintetizados e testados, porém estudos de otimização se fazem necessários. Já as quinases são enzimas responsáveis ) por controlar processos essenciais na regulação de genes, transdução de sinais e no metabolismo. A enzima timidina monofosfato quinase do M. tuberculosis (TMPKmt) possui apenas ´22 POR CENTO´ de homologia com a enzima humana e apresenta mecanismo catalítico único nesta família de enzimas. Por essa razão, tal enzima representa alvo potencial para o planejamento racional de nOl/os e especificos agentes anti- TB. Vários inibidores de TMPKmt têm sido sintetizados e avaliados quanto à ação nesta enzima, porém poucos estudos de otimização de tais compostos são reportados. Diante deste fato, faz-se necessária a aplicação de metodologias de planejamento de fármacos baseado na estrutura (SBDD - Structure-Based Drug Design) - uma vez que as estruturas tridimensionais tanto da InhA (PDB - 1zid) quanto da TMPKmt (PDB - 1g3u) encontram-se cristalografadas. Face ao exposto, o presente trabalho teve como objetivo a aplicação de metodologias do SBDD, visando à obtenção de informações estruturais adicionais e relevantes ao planejamento racional
de novos agentes tuberculostáticos. Assim, 27 hidrazidas, selecionadas da literatura e com mecanismo de ação possivelmente comum ao da INH foram sintetizadas e submetidas a ensaios biológicos in vitro, co.m a finalidade de se obter os respectivos valores de Ki, constante de inibição da enoil-acp redutse do M. tuberculosis InhA. Os dados de atividade biológica foram inconclusivos, não permitindo o prosseguimento do trabalho para a validação do estudo teórico do conjunto de hidrazidas. No entanto, para elucidar as relações quantitativas entre estrutura química e atividade biológica realizaram-se estudos de QSAR 2D e 3D de um conjunto de 115 hidrazidas, incluindo as 27 hidrazidas mencionadas anteriormente, que possuem dados biológicos relativos à concentração inibitória mínima (CIM) contra cepa de M. tuberculosis var bovis. Modelos robustos e com boa capacidade de ) previsão foram obtidos, confirmando a importância do grupo hidrazida e de grupos volumosos na posição do substituinte do átomo N2 do grupo hidrazida. Complementando a busca racional de novos tuberculostáticos potenciais, utilizando o planejamento racional com base na estrutura do complexo inibidor-enzima (SBDD), realizou-se o mapeamento do grupo farmacofórico 3D de uma classe de 81 análogos da timidina, descritos na literatura como inibidores da TMPKmt. Aplicou-se o formalismo QSAR-4D independente do receptor (IR). Os modelos farmacofóricos obtidos fornecem informações sobre a importância da
ligação hidrogênio entre a carbonila do anel timidina e o resíduo Arg74 do sítio ativo da TMPKmt. Além disso, a cadeia lateral de um dos subconjuntos investigados constitui em ponto adicional de interação com a enzima, aumentando a potência de tais compostos. Com base nos resultados obtidos, conclui-se que os estudos realizados até o momento com as hidrazidas e os análogos da timidina, por meio de processos racionais de planejamento forneceram dados importantes para a pesquisa de candidatos a novos fármacos tuberculostáticos
Data de criação/publicação: 2009
Formato: 245p Anexos.
Idioma: Português

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Planejamento racional de novos tuberculostáticos com base na estrutura das enzimas enoil redutase e timidina monofosfato quinase do Mycobacterium tuberculosis

Carolina Horta Andrade Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto

2009

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