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Busca por candidatos a fármacos contra viroses epidêmicas e pandêmicas, como alvo a RNA-polimerase dependente de RNA (nsP4) do Alfavirus Chikungunya e a papain-like protease (PL-pro) do Betacoronavirus SARS-CoV-2

Marjorie Caroline Liberato Cavalcanti Freire Glaucius Oliva

2022

Localização: IFSC - Inst. Física de São Carlos    (https://doi.org/10.11606/T.76.2022.tde-24082022-152133 )(Acessar)

  • Título:
    Busca por candidatos a fármacos contra viroses epidêmicas e pandêmicas, como alvo a RNA-polimerase dependente de RNA (nsP4) do Alfavirus Chikungunya e a papain-like protease (PL-pro) do Betacoronavirus SARS-CoV-2
  • Autor: Marjorie Caroline Liberato Cavalcanti Freire
  • Glaucius Oliva
  • Assuntos: PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS; ANTIVIRAIS; VÍRUS CHIKUNGUNYA; CORONAVIRUS; BIOFÍSICA -- CARACTERIZAÇÃO; Antivirals; Biophysical Characterization; Caracterização Biofísica; Chikungunya; Nsp4; Pl-Pro; Plpro
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: O desenvolvimento de estratégias para o controle de doenças causadas por vírus apresentou um notório crescimento nas últimas décadas, no entanto, o desenvolvimento de tratamentos específicos ainda continua sendo desafiador e necessário para muitas dessas infecções. Neste contexto, o conhecimento detalhado das etapas de replicação viral e os componentes envolvidos neste processo contribuem significativamente para o desenvolvimento de novos antivirais. Dentre as doenças virais que ainda permanecem sem tratamentos específicos, a Febre Chikungunya é uma arbovirose causada pelo vírus Chikungunya (CHIKV) e transmitida pela picada de mosquitos fêmeas do gênero Aedes. O vírus CHIKV é um vírus de RNA de fita simples de sentido positivo, pertencente ao gênero Alphavirus, cujo material genético codifica duas poliproteínas que após clivadas, dão origem a cinco proteínas estruturais e quatro não estruturais. Dentre as proteínas não estruturais, a nsP4 (nsP4- CHIKV) é a RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) e tem função crucial no processo de replicação do RNA viral, sendo assim considerada um alvo promissor para o desenvolvimento de novos fármacos antivirais. Neste projeto, a nsP4-CHIKV foi expressa, purificada e caracterizada através de um conjunto de métodos biofísicos, gerando informações estruturais e dinâmicas. Na busca por novas moléculas com potencial antiviral para este alvo, uma série de compostos foi avaliada e dentre eles, um composto denominado LabMol-309 foi identificado e
    sua interação com a proteína foi avaliada através de métodos biofísicos e computacionais. A atividade antiviral do composto LabMol- 309 foi confirmada através de ensaios celulares utilizando sistemas replicon e vírus repórter. Adicionalmente, diante da pandemia causada pelo novo coronavirus, o SARS-CoV-2, e dentro do esforço emergencial de pesquisa conduzido pelo CIBFar/CEPID/IFSC/USP, estudos também foram desenvolvidos juntamente com grupos colaboradores, para buscar soluções para esse grave problema global de saúde pública. Dentre as proteínas do SARS-CoV-2, a protease PLpro (papain-like protease) é responsável pelo processamento da poliproteína viral, atuando na replicação e, dessa forma, considerada um alvo importante para a busca de fármacos. Neste projeto, a PLpro foi expressa, purificada e foram realizados ensaios de inibição da atividade enzimática para triagens de séries de compostos e peptídeos inibidores. Dentre as séries avaliadas, os peptídeos derivados da região Cterminal da Bothropstoxina-I apresentaram-se promissores e foram avaliados em ensaios celulares com o vírus, confirmando o potencial inibitório. Esse projeto está vinculado ao CIBFar/CEPID da FAPESP e tem também como objetivo estabelecer uma base no grupo, que já possui experiência com outras arboviroses, para estudos do CHIKV e do SARS-CoV-2
  • Data de criação/publicação: 2022
  • Formato: 130 p.
  • Idioma: Português
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  • Realização: ABCD-USP USP   Logos de Redes Sociais: Freepik

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